"Ничего не сделано. Всё в мире ещё предстоит свершить или переделать. Лучшая картина ещё не написана, величайшая пьеса ещё не сотворена (даже Шекспиром), сильнейшая поэма ещё не создана. Во всём мире еще нет ни совершенной железной дороги, ни хорошего правительства, ни справедливого закона. Физика, математика и в особенности наиболее передовые и точные науки сейчас пересматриваются в основе своей. Химия только-только становится наукой; психология, экономика и социология ждут своего Дарвина, работа которого в свою очередь ждёт своего Эйнштейна".

"Так и во сне, точнее, в вечернем или утреннем полусне, я ясно ловлю себя на том, что стоит мне подумать о чем-то - и мысли сразу поступают ко мне в виде готовых слов и предложений, причем таких замысловатых, что я сам бы их никогда не придумал. Они идут ко мне, но явно не от меня. Это такие властные состояния ума, когда, о чем ни подумаешь, все моментально проясняется и выстраивается в систему".

Причиной написания сегодняшних размышлений, послужили две статьи, которые я прочел в журнале "Наука и жизнь" №1 06г. Первая статья Ю.Котова "Будущее принадлежит водородной энергетике", а вторая, А.Финкельштейна "Как построить белок: в поисках решения молекулярной головоломки". Первая мне понравилась, так как к водороду отношусь с большим уважением и думаю, что будущее за ним, а вторая про белки, которые сами себя строят, но никто не знает как это происходит, а это очень интересно. Я еще в своей книге привел статью про эту проблему, но судя по второй статье, дело идет не быстро. Мне не очень понравились слова автора второй статьи и поэтому приведу их дословно. "Скорость развития белкововой инженерии, особенно дизайна новых белков и лекарств и бионанотехнологий вообще, прямо зависит от того, сможет ли исследование физики молекулярных взаимодействий обеспечить их надежными теоретическими оценками силовых полей и тем самым - стабильности разнообразных белковых структур и комплексов. Если сможет, то инженерия и дизайн геномов будут развиваться с открытыми глазами и, следовательно, большими шагами. Если не сможет, то они обречены двигаться мелкими шажками, методом проб и ошибок, путем широчайшего экспериментального скрининга и т.д." Вы видите, стоит труднейшая, важнейшая задача, а решать ее будут древнейшим методом, не соответствующим нашему веку.

Если Вы дорогой читатель думаете, что я решу, эту загадку, то это не так. Ее должны решать специалисты: физики, химики, биохимики. Моя же задача по мере моих возможностей показать набор приемов, который может быть использован при отгадке. Теперь, поясню, о чем идет речь.

"Все хорошо знают, что для того чтобы связать свитер, многоцветный или одноцветный, фигурный или простой, шерстяной или синтетический, недостаточно иметь соответствующие нитки. Необходим также и план желаемого конечного продукта - скажем, свитера, в воображении художника или в виде соответствующей программы компьютера, управляющего соответствующей вязальной машиной, т. е. нитки и детали этих машин нужны сами по себе, а план изделия, изготавливаемого из этих ниток или деталей, - сам по себе. Принципиальное отличие реализации подобного процесса Природой состоит в том, что информация, необходимая для построения (вязания) Природой биологических микромашин - трехмерных молекул белков из их полипептидных цепей-ниток, записана в самих этих нитках! И реализация этой информации не нуждается ни в каких компьютерах.

Справедливость этого утверждения первым доказал американский физикохимик X. Анфинсен более 30 лет назад в результате поиска ответа на вопрос, в чем состоит, каким образом и где записана информация, согласно которой формируются трехмерные молекулы белков, поставив простой, прямой и однозначный эксперимент. Объект этого эксперимента - рибонуклеаза (фермент, расщепляющий РНК до нуклеотидов - мономеров-звеньев, из которых эти полимеры построены). Именно эту рибонуклеазу - работающую биологическую микромашину - X. Анфинсен и его сотрудники распустили до нитки, из которой эту трехмерную микромашину Природа связала. Точно так же, как распускают свитер, превращая его в моток нитей, из которого затем снова вяжут или такой же свитер, или что-либо иное.

Как же они достигли этой цели? Очень просто: растворили этот фермент в концентрированном растворе гуанидинхлорида - соединения, разрывающего все те водородные связи и ван-дер-ваальсовы контакты между аминокислотными остатками полипептидной цепи, возникновение которых и приводит к превращению нитки полипептида в трехмерную работающую биологическую микромашину. А затем эти спутанные друг с другом клубки нитей -полипептидов (денатурированную рибонуклеазу) опустили в обычный водно-солевой раствор. И этого простого действа оказалось достаточно, чтобы совершилось волшебство: буквально на глазах у зрителей за считанные минуты эти клубки спутанных нитей-полипептидов превратились не во что-либо иное, а именно в ту же мириадную армию (примерно 1017 копий - близнецов в миллилитре!) исходных трехмерных, снова работающих биологических микромашин, так же как и ранее, расщеплявших РНК на мономеры-звенья, из которых эти биополимеры построены.

За прошедшие 30 лет многочисленные исследователи неоднократно реализовали подобные эксперименты, показав, что тем же способом удается разрушить, а затем воссоздать многие самые различные ферменты, гормоны, белки - транспортеры.

Чудо? Ни в коей мере! Почему? Потому, что информация, согласно которой строятся трехмерные молекулы этих биополимеров, записана в самих этих нитях - полипептидных цепях! Каким образом? Записана согласно коду, впоследствии названному западными исследователями "второй половиной генетического кода" или "вторым генетическим кодом". Именно согласно этому коду и шло в опытах, поставленных Анфинсеном и его последователями это завораживающее превращение бессмысленных, на первый взгляд, клубков нитей в работающие биологические микромашины - возрожденные звенья жизни! И в каждом таком эксперименте на глазах его наблюдателей неживая природа как бы оживает, потому что компоненты этих хаотических клубков-полипептидов вдруг начинают двигаться друг относительно друга не хаотически, а упорядоченно ! (закон перехода количества в качество. Синергетика. В.М.)

Следовательно, чтобы понять, почему, каким образом, и с какой целью биологические микромашины в частности и живые клетки, и многоклеточные организмы, вообще работают, т. е. движутся упорядоченно и целенаправленно, необходимо, в первую очередь, понять, как они собираются . А чтобы понять как они собираются, необходимо понять, почему, в каких условиях и каким образом энергия беспорядочного, микроброуновского движения молекул растворителя, приводящая в движение эти хаотические клубки-полипептиды, в результате чего они и превращаются в работающие биологические микромашины, преобразуется в энергию упорядоченного движения друг относительно друга деталей, из которых эти микромашины строятся.

Считается, что ответа на этот ключевой вопрос пока нет. А, не зная этого ответа, нельзя прицельно точно вмешиваться в работу биологических микромашин и их ансамблей, субклеточных структур, целостных клеток и многоклеточных организмов, т. е. менять поврежденные детали их микромашин на целые запасные части, воздействуя на эти объекты соответствующими безвредными, предельно эффективными лекарствами, полностью восстанавливающими утраченные в результате болезни функции.

Именно поэтому современная биотехнология занята не столько проектированием, сколько эмпирическим поиском фармакологически активных препаратов.

Именно поэтому и нет до сих пор универсальных безвредных вакцин против малярии, против гриппа, против гепатита, против СПИДа, против стрептококковых инфекций - тех самых инфекций, которые, как хорошо известно, приводят и к порокам сердца, и к поражениям почек, суставов и даже центральной нервной системы.

Именно поэтому нет и универсальных методов лечения злокачественных опухолей.

Именно поэтому нет и соответствующих средств в ветеринарии.

Именно поэтому нет и универсальных безвредных средств защиты растений.

Ибо без точного, строгого, тонкого, исчерпывающего понимания смысла генетических текстов технические возможности современной биотехнологии дают человечеству не многим больше, чем пишущая машинка - печатающей на ней обезьяне, и потому результаты такой биоинженерной деятельности непредсказуемы и к тому же потенциально очень опасны. В этом же недопонимании, например, и причина имевших место в самых разных странах многих случаев гибели во сне от шока и гипогликемии неизвестной природы больных диабетом (детей и взрослых обоего пола, самого разного возраста), которым систематически вводили генно-инженерный инсулин человека вместо ранее вводившегося этим больным инсулина свиньи или крупного рогатого скота. Это недавнее известие прозвучало, как грохот торнадо в безоблачном небе розовых надежд, что, однако, было предсказано одним из нас еще 12 лет назад.

Вот почему проблема самоорганизации трехмерных молекул белков - центральная проблема не только молекулярной биологии, но и всей биологии в целом, ибо это финиш того пути "от гена - к его работающему признаку", которым биология следует от ее зарождения как науки, т. е. начиная с Ламарка. И пока эта проблема не решена, книга Жизни - геном человека - останется, по существу, зашифрованной, ибо из этого текста фактически нельзя извлечь информацию, необходимую для построения работающих биологических микромашин организма человека - действительно великую цель всего этого проекта века. Возникает, однако, вопрос: благодаря чему Природа проводит сборку этих микромашин в клетке в тысячи раз быстрее, чем экспериментаторы - в пробирке, но тем не менее со строго определенными и различными интервалами во времени сборки различных ее деталей? Чтобы понять, как работают биологические микромашины, необходимо ответить и на этот вопрос. Почти четверть века ученые ищут ответ на вопрос о том, что же представляет собой "вторая половина генетического кода", в соответствующих условиях диктующая и столь упорядоченное, и столь стремительное выполнение этой филигранной работы.

Вот что написано по этому поводу в статье научного обозревателя журнала "Science" Дж. Колаты "Стремясь разгрызть вторую половину генетического кода" с подзаголовком "Воодушевленные практическими проблемами биотехнологии и медицины, ученые-исследователи пытаются нащупать правила, управляющие формированием трехмерных молекул белков", основа которой - интервью, данные ей ведущими в этой области знания учеными США и Западной Европы."

Я решил посмотреть, что пишут об эффекте памяти формы белка другие авторы. "Они выяснили, что когда очень длинные полимеры отверждаются, они фактически никогда не достигают полной кристалличности. Это происходит потому, что они фактически достигают состояния устойчивости прежде, чем все необходимое сворачивание и вся сборка кристаллов будет закончена. "Мы показали, что конечная кристалличность является фактически устойчивым состоянием". Данное открытие может расширить наше понимание в некоторых аспектах, которые биохимики называют "проблемой сворачивания белка". "Белки - это биологические полимеры, … они - длинные струны связанных аминокислот. Чтобы клетка могла функционировать должным образом, ее белки должны сворачивать себя точно и в очень сложные конфигурации. Ученые сейчас изучают, как белки умеют складываться с такой точностью".

"Путь, которым аминокислоты взаимодействуют, имеет эффект влияния на то, как они складываются, … и путь, которым индивидуальные аминокислоты связаны между собой, достигает заключительной формы белка. Ученые хотят знать, где и на каком уровне эффект влияние цепной связи заложен в белке".

В статье журнала предложено другое понимание процесса кристаллизации. Рост кристалла, как полагали, управлялся барьером фронта его роста для дополнения других молекул. Но … рост кристалла фактически непосредственен и не управляется никаким барьером".

Дальше вы можете прочесть в ИНТЕРНЕТе. Но вот на что я хочу обратить Ваше внимание. Мне сначала показалось, что белок после растворителя распадается на несколько нитей. На самом деле, как видно из рисунка, белок превращается в одну нить, и есть опыты, которые показывают, что если белок промыть после растворителя, то он САМ превращается в белок с начальной архитектурой. Белок как можно предположить, имеет память формы, по аналогии с некоторыми сплавами. А мы с вами попробуем подумать, нельзя ли предложить некоторые идеи, зная, что их, конечно, никто рассматривать не будет,

а для тренировки решателей научных задач может помочь. Для объяснения неизвестно как работающего феномена мы должны воспользоваться уже известными знаниями из всех наук, ну, а если это не получается, то должны придумывать, такое объяснение, чтобы оно не противоречило эксперименту. Несомненно, вопросы знания всего того, что связано с белками - это труднейший комплекс задач. Давайте пофантазируем. Представьте себе автора, ученого, который сказал, - "В любом случае, быстро или медленно, через 20 лет или через 40 лет, но они будут производить высокоэффективные молекулы для самых разных прикладных целей: среди этих молекул окажутся прекрасные лекарства и - надо отдавать себе отчет - сильнейшие яды". Так вот этот ученый берет в руки еще никем не написанную и даже не планируемую никем к созданию, книгу с названием "Метанаука для желающих" и начинает читать. Конечно, этот желающий должен знать свое дело, книга только подсказывает приемы решения научных задач. Глава сразу без введения начинается по делу.

"Нобелевский лауреат - Х. Анфинсен, провел, прекрасный, как писали авторы статьи, прямой, простой, однозначный эксперимент, который показал, что если белок денатурировать, то есть разложить его на составляющие молекулы, которые никак не назовешь живыми, а затем эти молекулы поместить в простой солевой раствор, то можно смотреть представление как в театре, молекулы самоорганизуются, и образуют те же молекулы белка, - трехмерные работающие (живые) биологические микромашины. Этот эксперимент вошел во все учебники. Однако, что не сделал Х.Анфинсен? Как Вы думаете, господин читающий? Правильно, он не сделал противоположный эксперимент! А может, я ошибаюсь, может он и проводил его? И действительно, "Если белковую цепь, не повреждая, "развернуть", то есть разрушить ее компактную укладку каким-либо растворителем, то после удаления растворителя цепь сама собой свернется и обретет прежнюю пространственную структуру. Это означает, что продиктованная геном аминокислотная последовательность белковой цепи самостоятельно определяет свою уникальную пространственную конфигурацию - а тем самым и свою биологическую функцию". Т.о. П.Э. проведен. Можно говорить, что белок может не только в растворе соли, но без ее присутствия сам образовать из нити белок. Когда стали работать с другими белками, обнаружились сбои, не собираются молекулы в белок. Представьте себе экспериментаторов - они не могут воспроизвести простой, прямой, однозначный эксперимент! Как в этом признаться? Не знаю, как произошло, но было установлено, не все белки самоорганизуются, а некоторым нужны молекулы-дуэньи, посредники, которые получили название - шапероны. (Это из статьи Елены Павшук "Молекулярные дуэньи") Вернемся к первому опыту. Конечно, надо составить табличку, в которую поместить все параметры первого эксперимента - температуру, давление, скорость образования нити, качество воды, структура белка, и т.д. Затем выбрать тот, единственный параметр, который, по вашему мнению, наиболее сильно влияет на весь процесс, например время выдержки белка в растворителе, или концентрация растворителя. Для проведения ПЭ надо значение выбранного параметра изменить так, чтобы процесс изменился, при этом все остальные параметры должны быть, как в первом эксперименте. А затем провести ПЭ. Можно рассмотреть воду и нить как предложено в ТРИЗ. Есть такие понятия как инструмент и изделие, заготовка. Предложено, в первую очередь изменять инструмент, в нашем примере это вода. Поэтому можно попробовать изменить в ПЭ инструмент - воду: (омагниченная вода, дистиллированная вода, деионизованая вода и т.д.) или за счет воздействия полей (магнитное, электрическое, инфразвуковое, УЗВ, тепловое, гравитационное и т.д.) которые могут повлиять на скорость развала и скорость сборки, т.е. найти как и чем можно управлять реакцией! Это внешние воздействия. Но, по-видимому, можно видоизменять и нить белка, (изделие) добавляя к нему молекулы, либо наоборот, удаляя их. Таких ПЭ, может быть много, но надо хотя бы зацепиться за тот, в котором появится хоть малейшее изменение скорости восстановления памяти формы. Можно рассмотреть возможность проведения эксперимента в защитной изолированной камере. Возможно, белок может быть биологическим детектором. Очень интересна книга В.В.Петраш (Теоретическая биология сознания) Я о ней писал. На мой взгляд, там приведен самый важный результат экспериментов - изменение химических свойств молекул (скорости окисления) от простой их выдержки около различных кристаллов. Очевидно, если бы был проведен П.Э, начали бы сразу искать шапероны. А возможно сама нить выполняет функции шаперона?! Такая идея прекрасна, по аналогии с футболом - прекрасный удар, но выше ворот! А что можно сказать, о простом солевом растворе (это изменение инструмента - тут можно менять РH в широком диапазоне), какая у него концентрация соли, и какая соль? Тут можно определить при какой концентрации соли скорость сборки максимальная, а также, какие - ионы соли, несут большую ответственность за всю операцию - образование активного комплекса, образование устойчивой молекулы белка. Теперь вернемся к книге. Давайте поищем аналогии. На Рис.1, взятом мною из статьи А.Финкельштейна, показана схема превращения белка в промежуточный комплекс, а затем в нить, и схема сборки. Внизу, слева находится нить. Справа располагается белок, а в вершине переходное нестабильное состояние белковой цепи, готовое перейти в любое из двух ее стабильных состояний - либо, в полностью свернутое, либо в полностью разделенное. Каждая сторона имеет стрелки в обе стороны. Мы можем в эту схему вписать по аналогии: возбужденные молекулы водорода, вверху H*2 , слева внизу H,H,….а внизу справа H2. Что это может дать решателю? По-моему, возбужденные молекулы могут играть какую то роль и в белках, ведь водородных связей в белках достаточно много. А вообще-то, есть закон, который называется " Закон основного звена". Он представлен в книге Г.Скворцова "Система законов Природы" К2 стр.38. Он выглядит так: "В цепи эволюционных преобразований основные звенья соответствуют образованию классов. Основному звену отвечает три стадии: активация предшественника, возникновение класса, его стабилизация (самая краткая - вторая, подобная скачку)".

Сформулируйте ИКР. Белок САМ должен показать какие силы возникают при его сборке.

ВНИМАНИЕ!! После того как я написал ВЕСЬ материал, я получил ссылку на сайт http://www.tomsk.ru/Books/Toffler/thirdw.htm на котором представлена "Третья волна" Тоффлера. После прочтения этой книги и беседы с А. Кудрявцевым, я вдруг УВИДЕЛ, что можно ИКР сформулировать и по-другому, а именно: возможно нить белка, САМА является катализатором и ферментом, и за счет этих свойств она собираются в белок. Мне, например, стало еще более понятно, что все понятия - ИКР, ФП, ПЭ и т.д. надо учить и понимать в детстве!!!!! Конечно, этот ИКР не решение задачи, но все же путь, по которому можно двигаться. А можно сформулировать ИКР для инструмента - воды, вода САМА должна выстраивать из нити белок. Как? Помните, авторы говорят о упорядоченном броуновском движении! Хочу еще обратить Ваше внимание на то, что "Объект этого эксперимента - рибонуклеаза (Фермент, расщепляющий РНК до нуклеотидов - мономеров-звеньев, из которых эти полимеры построены). Именно эту рибонуклеазу - работающую биологическую микромашину - X. Анфинсен и его сотрудники распустили до нитки, из которой эту трехмерную микромашину Природа связала". Т.о, то, с чем работал Х.Анфинсен, рибонуклеаза, которая САМА является ферментом. Приведу коротенькую справку о ферментах.

"В биохимии крайне мала вероятность того, что две сложные молекулы, предоставленные сами себе, случайно окажутся друг относительно друга в правильной ориентации, необходимой для взаимодействия. Чтобы такая реакция протекала с ощутимой скоростью, нужна помощь молекул определенного типа - ферментов. Фермент притягивает к себе две другие молекулы и удерживает их в правильном положении, чтобы взаимодействие состоялось. Как только реакция произошла, фермент освобождается и повторяет те же действия с другим набором молекул. Все ферменты в биологических системах представляют собой белки, которые могут принимать разнообразные сложные формы. Как и все белки, они закодированы в ДНК и в качестве ферментов управляют скоростью протекания химических реакций".

Мы все время рассуждаем об одиночной нити белка, и упускаем из вида, что таких нитей, которые превратятся в белки 10 в семнадцатой степени в одном миллилитре! Это же коллектив, в котором каждая нить может помогать другой, а в массе они должны в этом объеме воды изменить ее ионный состав.

Теперь обратимся к приему "Мыслить о немыслимом" и "Допустить недопустимое". Что же можно сделать, если мы допустим, что нить белка фермент? Думайте! Теперь надо посмотреть противоречие, ресурсы и т.д. Возможно, проверить нить на прочность при растяжении. (Работа А.П.Бельговской "Хромосомы и наследственность".) Впервые было обнаружено, что разрывы хромосом у различных испытателей - возможных космонавтов, изменяются. Несомненно, следует применить закон границы качества, а также закон аномальности, закон концентрации ресурса (по Скворцову). Следует использовать принцип компенсаций, рассмотреть ресурсы, дисимметрию молекул, их эквивалентность, а также вопрос - Что надо сделать, чтобы это произошло? Или что сделала бы Природа, чтобы это произошло? Можно подумать о проведении еще одного идеального эксперимента, ведь один был проведен - нить сама показала, что она сворачивается и без соли, но хотелось бы чтобы эффект сворачивания сопровождался еще каким-нибудь эффектом - звуком, светом, и т.д., а также "выжать" из первого эксперимента всю дополнительную информацию, на которую не обращали внимание. Нет ли каких-то дополнительных ионов в воде, соли и растворителе? Надо помнить, что малые добавки, могут привести к большим последствиям. Прекрасный пример - это полупроводники. Мне представляется, что принцип компенсации в этой задаче не линейный, как во многих явлениях, и не ветвистый, когда возникающий эффект создает несколько эффектов, а кольцевой - замкнутый, белок претерпел несколько изменении и опять стал белком. А где потеря энергии, и возникновение побочных эффектов? Очень важно представить ПОРТРЕТ ответа. Вот где нужно развитое воображение. Еще раз обращаю внимание на аналогию. Несомненно, следует рассмотреть возможность переноса решений (смотри работу Кенгерли, по переносу технических решений). Например, представляет интерес технология доставки и уборки веществ в ядра клеток: найдено ли решение по работе Т.Чека и С.Олтмэна о том, что РНК сама из себя самой вырезает незначащие куски интрона. Пожалуй, хватит фантазировать. Прежде чем закрыть книгу можно еще посмотреть такие вопросы как законы развития ТС, перенапряжение… Закрываем книгу. Было бы неплохо, если бы ученые преодолели некий барьер и поняли призывы Лейбница, Фейнмана и многих других - "мудрость науки в ее МЕТОДОЛГИИ" (С.В. Мейн). "На свете есть вещи, поважней, самых прекрасных открытий - это ЗНАНИЕ МЕТОДА, которым они были сделаны" (Готфрид Лейбниц.) Этими словами книга должна начинаться и кончаться.

Продолжение